與由氨基酸 Pro、Ala 和/或 Ser 組成的構(gòu)象紊亂多肽序列（“PASylation"）的基因融合提供了一種簡(jiǎn)單的方法，可以將具有大流體動(dòng)力學(xué)體積的溶劑化隨機(jī)鏈連接到生物制藥感興趣的蛋白質(zhì)上。該氨基酸串采用笨重的無(wú)規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)，這顯著增加了所得融合蛋白的大小。通過這種方式，通過腎臟過濾通?？焖偾宄锘钚猿煞直谎舆t了1-2個(gè)數(shù)量級(jí)，從而產(chǎn)生了具有增強(qiáng)作用的長(zhǎng)效生物制劑。
PASylation已成功應(yīng)用于多種藥理活性藥物，包括酶、細(xì)胞因子、替代結(jié)合蛋白、抗體片段、肽、納米載體、體內(nèi)成像示蹤劑、雙特異性、眼科和獸用生物制劑。
PA細(xì)胞化細(xì)胞因子
細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素和干擾素及其拮抗劑，是分泌蛋白，在炎癥和免疫中起關(guān)鍵作用。由于它們的體積通常很?。?-20 kDa），它們可以通過腎臟清除迅速消除。PASylation® 能夠產(chǎn)生用于治療自身免疫性疾病和癌癥的長(zhǎng)效細(xì)胞因子。除了半衰期延長(zhǎng)效應(yīng)外，PAS部分還可以減少全身副作用，從而提高安全性，而通過EPR效應(yīng)的腫瘤積累可能會(huì)進(jìn)一步提高治療效果。
抗體片段和替代結(jié)合蛋白
盡管單克隆抗體取得了巨大成功，但仍有一些適應(yīng)癥和疾病靶點(diǎn)需要替代抗體形式。全長(zhǎng)抗體通常表現(xiàn)出較差的腫瘤穿透性，二價(jià)有時(shí)會(huì)導(dǎo)致受體聚集和部分激活，而 FcγR 結(jié)合和補(bǔ)體激活會(huì)引起不必要的副作用，例如血栓形成或炎癥。此外，產(chǎn)生ADC的毒素偶聯(lián)效率低下，復(fù)雜抗體融合蛋白的生產(chǎn)具有挑戰(zhàn)性。PASylation® 與抗體片段（如 Fabs）、單結(jié)構(gòu)域 Ig 片段或替代結(jié)合蛋白（如 Anticalins®、Darpins、Adnectins®® 和 i-bodies®）相結(jié)合，可以解決這些問題，從而產(chǎn)生長(zhǎng)效、更安全、更有效的生物制劑。
PA淀化酶
治療酶被廣泛用于治療罕見的遺傳性疾病以及各種類型的癌癥。盡管這種蛋白質(zhì)類別取得了巨大的成功，但仍存在一些問題，限制了預(yù)期的治療結(jié)果。雖然它們通常顯示出本質(zhì)上較短的血漿半衰期，但非人類來(lái)源的酶具有免疫原性。與聚乙二醇（PEG）共軛是解決這些問題的一種嘗試。然而，已經(jīng)報(bào)道了不可生物降解的PEG的器官積累，抗PEG抗體的形成和補(bǔ)體激活。由此產(chǎn)生的 PEG 超敏反應(yīng)會(huì)降低個(gè)體患者的藥物療效，通過食物鏈、化妝品或最近的 C0vid-19 疫苗接種接觸 PEG 可能會(huì)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)這個(gè)問題。PASylation® 是與 Pro、Ala 和/或 Ser 的構(gòu)象無(wú)序多肽的基因融合或化學(xué)偶聯(lián)，是 PEG 的優(yōu)良替代品。它為克服這些問題并創(chuàng)造具有增強(qiáng)療效和安全性的新一代治療酶提供了一種優(yōu)雅的解決方案。
高對(duì)比度活體腫瘤成像
使用放射性標(biāo)記藥物進(jìn)行活體成像是一種強(qiáng)大、靈敏且無(wú)創(chuàng)的癌癥診斷方法，可輔助手術(shù)和放療。然而，選擇正確的分子形式可能具有挑戰(zhàn)性。全長(zhǎng)抗體示蹤劑通常顯示腫瘤穿透性差和持續(xù)循環(huán)，導(dǎo)致高背景。短效示蹤劑（如肽或抗體片段）可改善腫瘤與血液的比例，但由于快速清除體內(nèi)，有效腫瘤富集的時(shí)間太短。PASylation® 使示蹤劑工程能夠達(dá)到高腫瘤攝取和出色的 PET/SPECT 成像對(duì)比度的最佳條件。
新型長(zhǎng)效眼科藥物
全身性藥物無(wú)法觸及眼后部疾病，需要玻璃體內(nèi)注射 （IVT）。直接注射到眼睛中的藥物往往清除速度快，需要頻繁注射，這對(duì)患者和醫(yī)生來(lái)說都是一種負(fù)擔(dān)。雖然玻璃體內(nèi)半衰期和大分子大小之間的相關(guān)性已與聚乙二醇化蛋白相關(guān)，但已知 PEG 會(huì)激活眼睛中的補(bǔ)體。PASylation® 是聚乙二醇化的生物替代品，是一種設(shè)計(jì)玻璃體內(nèi)長(zhǎng)效藥物以治療眼部疾病和改善患者生活質(zhì)量的zhuo越技術(shù)。水合的、無(wú)序的PAS多肽鏈采用擴(kuò)大的流體動(dòng)力學(xué)體積，并大大增加了治療藥物的玻璃體內(nèi)半衰期。不需要潛在的炎癥性 Fc 部分。此外，PAS融合蛋白可以使用行業(yè)領(lǐng)xian的表達(dá)技術(shù)平臺(tái)以廉價(jià)的方式高產(chǎn)量生產(chǎn)。此外，PAS可用作連接子，以產(chǎn)生具有雙特異性或多特異性的創(chuàng)新第三代生物制劑。
PA糖化肽
從自然資源或化學(xué)庫(kù)中分離或合理設(shè)計(jì)的治療性肽變得越來(lái)越重要。GLP-1類似物、胰島素或人甲狀旁腺激素（PTH）等幾種獲批的肽類藥物已大獲成功。其他藥物，如胸腺素β4，C型利鈉肽（CNP）或松弛素，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。然而，由于通常清除速度快，血清外肽酶降解，合成通常復(fù)雜且昂貴，這類藥物面臨挑戰(zhàn)。PASylation®，即與 Pro、Ala 和/或 Ser 的構(gòu)象無(wú)序多肽的基因融合或化學(xué)偶聯(lián)，提供了一種優(yōu)雅的解決方案，可延長(zhǎng)肽的血漿半衰期，并實(shí)現(xiàn)高效的均質(zhì)肽生產(chǎn)，從而增強(qiáng)治療作用并降低注射頻率。
用于藥物遞送的PA化納米顆粒
在過去的幾年中，通過納米顆粒進(jìn)行小分子和大分子治療的藥物遞送在制藥/生物技術(shù)行業(yè)引起了極大的關(guān)注。然而，它們的臨床轉(zhuǎn)化仍然面臨毒性、不利的藥代動(dòng)力學(xué)、腫瘤靶向性差以及制造困難等挑戰(zhàn)。XL-protein 的 PASylation 技術(shù)解決了這些問題，正如多篇出版物所證明的那樣。無(wú)毒、wan全可生物降解的PAS聚合物是一種有吸引力的工具，可以提高藥物和基因遞送系統(tǒng)的效率，并創(chuàng)造下一代納米藥物。
