solvobiotech OAT1和OAT3介紹（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和3）

別名：HOAT1，PAHT，ROAT1（OAT1）；無（OAT3）
基因名稱：溶質(zhì)載體家族22成員6/8（SLC22A6 / 8）

摘要

OAT1和3主要是負(fù)責(zé)腎臟陰離子交換的反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)將底物從血液中吸收到腎近端腎小管細(xì)胞中。OAT1和3是腎臟近端小管中幾個(gè)重要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，可維持內(nèi)源性底物（例如尿酸）的全身水平，并促進(jìn)腎臟向尿液中主動(dòng)分泌藥物。OAT1和3具有高度重疊的底物特異性；兩者的重要藥物底物包括青霉素，NSAID，甲氨蝶呤，HIV蛋白酶抑制劑和抗病毒的藥。抑制OAT會(huì)導(dǎo)致減少或延遲的腎臟消除。治療指數(shù)狹窄的藥物底物（例如甲氨蝶呤）是DDI關(guān)注的問題。OAT也與某些藥物誘導(dǎo)的腎毒性有關(guān)。
FDA和EMA監(jiān)管指南建議評估NCE和循環(huán)代謝產(chǎn)物的OAT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用，尤其是在觀察到腎臟顯著消除帶負(fù)電荷藥物的情況下。

本土化

OAT1和3具有12個(gè)預(yù)測的跨膜結(jié)構(gòu)域，主要在腎臟近端小管細(xì)胞的基底外側(cè)（血側(cè)）膜中表達(dá)，在中段具有高水平，被認(rèn)為是人類的腎臟特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[1， 2]。在脈絡(luò)叢，骨骼肌和胎盤中也有大鼠Oat1的報(bào)道[1，3]，而在脈絡(luò)叢中僅發(fā)現(xiàn)了腎外大鼠Oat3 [4，5]。

功能，生理學(xué)和臨床上重要的多態(tài)性

OAT1和3是多特異性交換劑或反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要將陰離子底物以濃度梯度從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至近端小管細(xì)胞，隨后被排入尿液。底物的吸收取決于二羧酸鹽（例如α-酮戊二酸）的向外濃度梯度。出口的細(xì)胞內(nèi)二羧酸鹽通過NaDC（SLC13A3）的作用得到補(bǔ)充，NaDC是二羧酸鈉的共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而后者又依賴于鈉鉀ATPase維持的鈉梯度。這種運(yùn)輸機(jī)制通常稱為第三運(yùn)輸。
OAT1和3與其他攝?。ɡ鏞AT4，URAT1）和外排（例如MRP）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白一起，屬于一組腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其功能是維持內(nèi)源性陰離子物質(zhì)（例如尿酸）的循環(huán)水平，否則可能會(huì)積累在身體里。OAT1和3構(gòu)成循環(huán)中的陰離子異源生物和代謝產(chǎn)物主動(dòng)排尿的一步。
OAT1 / 3底物通常是較小的帶負(fù)電荷的分子，包括抗生素，抗病毒的藥，組胺H2受體拮抗劑，利尿劑，非甾體抗炎藥（NSAID），他汀類藥物，尿酸尿酸類藥物，甲氨蝶呤和毒素，例如曲霉毒素A。OAT1也轉(zhuǎn)運(yùn)一些中性和陽離子化合物（例如西咪替?。?，但親和力較低[6-8]。OAT1和3具有許多常見的底物和抑制劑，并且通常都與DDI有關(guān)。OAT1 / 3的經(jīng)典臨床抑制劑是尿酸排泄藥物丙磺舒（也是一種底物）。其他抑制劑包括利福平，新霉素和HIV整合酶抑制劑cabotegravir [9]。
在Oat3-/-小鼠的腎臟切片中進(jìn)行的研究表明，相對于野生型而言，其牛的?；悄懰猁}，雌酮3-硫酸鹽和PAH的濃度降低，肝臟中沒有差異，而后者不表達(dá)Oat3 [5]。在Oat3-/-雄性小鼠中青霉素PK降低了一半，在雌性O(shè)at3-/-小鼠中青霉素PK降低了三分之二[10]，表明在甲氨蝶呤清除率中也觀察到性別相關(guān)的差異[11]。OAT3中基于性別的差異尚未在人類中報(bào)道。
盡管已經(jīng)在SLC22A6基因中鑒定出SNP，但它們是非編碼的，不會(huì)轉(zhuǎn)化為具有臨床意義的藥物相互作用[12]。例如，rs10792367是OAT1和OAT3之間的一種基因多態(tài)性，它參與了對氫氯噻嗪的降壓反應(yīng)，但不涉及轉(zhuǎn)運(yùn)活性[13]。同樣，關(guān)于SLC22A8多態(tài)性的報(bào)道也很少，而且與臨床無關(guān)。從270個(gè)種族不同的供體腎臟中鑒定出OAT3變體，但其中只有三個(gè)等位基因頻率大于1％[14]。在一項(xiàng)針對120名健康個(gè)體的研究中，在OAT3基因中觀察到一個(gè)非同義變體，但這并沒有導(dǎo)致普伐他汀的腎清除率或藥代動(dòng)力學(xué)改變[15]，而OAT3 p.I305F變體與腎上腺皮質(zhì)激素減少有關(guān)。頭孢菌素清除率[16]。
OAT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)受LXR（下調(diào)）[17]，肝細(xì)胞核因子1α/β和DNA甲基化的調(diào)控[18]。OAT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)可能受疾病狀態(tài)的調(diào)節(jié)。例如，在雙側(cè)輸尿管梗阻的大鼠中發(fā)現(xiàn)Oat1表達(dá)增加[19]，而腎切除術(shù)引起的慢性腎衰竭可以降低OAT1表達(dá)[20]。OAT3表達(dá)被HNF1α/β反式激活，而OAT3啟動(dòng)子活性被DNA甲基化抑制[21]。

臨床意義

由于藥物暴露，OAT1和3涉及DDI和腎臟毒理學(xué)。腎臟OAT主要消除的藥物包括抗病毒的藥（例如oseltamivir）和奧美沙坦[22，23]。丙磺舒的聯(lián)合給藥可抑制腎小管的分泌，同時(shí)抑制OAT1和3可增加OAT底物（如青霉素，頭孢菌素，普伐他汀，非索非那定）和某些抗病毒的藥的循環(huán)水平10-260％ [1，24-26]。汞結(jié)合物也通過OAT1和3轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致這些化合物的腎臟毒性[27]，OAT1的多態(tài)性可能影響暴露個(gè)體的尿中汞濃度[28]。
丙磺舒可通過抑制潛在的腎毒性藥物向腎近端腎小管細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)而用于減少治療劑的腎毒性。西多福韋和頭孢啶對近端腎小管細(xì)胞均具有毒性，與丙磺舒共同給藥可降低腎毒性[29]。
在疾病條件下調(diào)節(jié)OAT1 / 3表達(dá)可改變底物藥物的腎臟排泄。腎分泌和清除率的降低可能會(huì)導(dǎo)致全身藥物暴露的增加，從而導(dǎo)致總體藥物PK發(fā)生臨床顯著變化。當(dāng)OAT1 / 3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性受到抑制時(shí)，治療藥物清除率的臨床相關(guān)變化可能會(huì)發(fā)生。

法規(guī)要求

OAT1和3構(gòu)成主動(dòng)帶負(fù)電荷藥物和代謝產(chǎn)物的腎小管分泌的一步，因此與腎臟DDI和毒理學(xué)有關(guān)。因此，F(xiàn)DA和EMA監(jiān)管指南建議評估NCE和循環(huán)代謝產(chǎn)物的OAT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用，尤其是在觀察到腎臟顯著消除帶負(fù)電荷藥物的情況下。

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